导语:近年来,我国肺癌发病率、死亡率明显上升,已成为“癌症第一杀手”。每年因肺癌死亡的人数多于乳腺癌、前列腺癌和肠癌死亡人数的总和。大量的临床研究证明,80%以上的肺癌死亡都跟吸烟,包括被动吸烟有关系。如何才能远离肺癌呢?七成以上的肺癌一发现就到了中晚期,如何才能尽早发现肺癌的蛛丝马迹呢?除了手术,放化疗,近年来,肺癌有哪些新兴有效的治疗手段呢?民生电视门诊《远离肺癌》即将为你播出。 肺癌如何预防?1,为什么肺癌会逐年上升呢? 近几年来,我国肺癌的发病率仍呈上升的趋势,随着我国工业化进程加快,工业废气及汽车尾气排出增多,大气污染加重,还有,居民室内空气污染增加也是一个不可忽略的因素,当然,最主要的因素还是我国控烟措施不力,烟民的人数仍然较多。 2,吸烟是百害而无一利的,但是好多人还是满不在乎,我们首先强调一下吸烟和肺癌之间到底是怎样的联系?科学研究显示: 肺癌与吸烟之间存在密切的关系。我们举一个例子,如果一个人一天1包烟,抽20年,那么他患肺癌的风险是不吸烟人群的7-13倍。象发达国家美国,控烟措施得力,肺癌的发病率从90年初开始呈下降的趋势。加州肺癌的发病率下降最明显,为什么呢?因为加州的烟草税是最高的。3,听了张主任的介绍,我们了解到,有效的控烟可以使肺癌的发病与死亡下降,可一般人会觉得戒烟很难。像张主任,你吸烟么?像我们这个科的医生吸烟的多么? 我本人不吸烟,我们科的医生也很少吸烟,我们医院是无烟医院,监督的措施多了,情况越来越好。4,有的观众会问,一天吸三四根,是不是安全的呢?吸烟的多少与肺癌发病率的高低有直接的关系,少量吸烟的人群肺癌的发病率与不吸烟的人近似,但医学上定义少量吸烟是指吸烟少于100支,也就是5包烟,如果一个人一天抽4支,一个月就超过100支了,如果长期吸烟仍然是不安全的。5,现在一些女性会选择吸低焦油卷烟,这种淡烟是不是比吸一般卷烟危害小呢?已有研究证明这些低焦油的,所谓的清淡型香烟对人体的危害与普通香烟无异。烟草中含有5000多种有害物质,其中70多种是致癌物质,焦油之中只含一少部分。99年美国几家烟草公司因为宣传低焦油的、清淡型香烟,误导消费者,而遭到控,受到了惩罚。6,手机尾号为5873的女观众问,不抽烟的女性,为什么现在得肺癌的也这么多呢?(二手烟,三手烟)不抽烟不等于不接触烟草,在家里如果家人吸烟,在办公室里同事吸烟,在娱乐场所朋友吸烟,同样会吸入烟雾,等于吸二手烟,被动吸烟者患肺癌的机会比非吸烟人群高3-4倍以上。再者,前面讲过,大气及室内空气污染,也是致癌因素。7,装修以后的污染也是肺癌的诱因么?现在很多朋友新房装修以后,马上搬进去居住,室内的空气中含有害气体如甲醛、苯等有害气体往往超标,我们建房、装修用的材料,会释放出放射性惰性气体――氡气,对人的身体产生危害,近几年来认识到,氡气是引起肺癌的第二大诱因。8, 这里有一位郑州的观众问,看到有报道称,厨房油烟加剧女性患肺癌的风险,这有道理么? 这两年的调查研究的确是显示厨房油烟加剧女性患肺癌,尤其是一些爱好烹饪的朋友,炒菜时将油的温度烧的太高,产生的烹调烟雾和致癌物质(如丙烯醛等)明显增多,在广大的农村,有的仍采用烧柴做饭,如果厨房的通风设施不完善,同样会吸入较多的有害气体。9, 远离香烟和污染,肺癌的发病就会跟着下降。那张主任,肺癌应该还是可以预防和控制的吧? 80%以上的肺癌的发生,是与吸烟、环境的污染有关,如果我们养成良好的习惯,加大环境污染的治理力度,发展低碳经济,肺癌还是可防可控的。肺癌如何早期诊断?短片:新乡的王大妈今年体检时,发现胸部出现了阴影,最后被诊断为肺癌1期。可是王大妈平时并没有咳嗽之类的症状,这让一家人很难接受。有关资料显示,目前临床上有七成以上的病人发现肺癌的时候都已经到了中晚期。究竟如何才能尽早发现肺癌的蛛丝马迹呢?老烟民作为肺癌的高危人群,日常生活中该如何做呢?民生电视门诊《远离肺癌》正在为你播出。主持人:观众朋友大家好。这里是河南电视台民生频道为您带来的大型生活服务节目——民生电视门诊。今天我们和观众聊聊肺癌的话题。如果电视机前的您有相关疑问都可以拨打热线电话0371(65740333),跟我们进行互动。另外,《民生电视门诊》网络视频点播现已开通,登陆河南电视医疗网,均可搜索到栏目的相关视频内容。10.王大妈平时也没有咳嗽什么的,为何会查出肺癌? 通常我们所说的肺癌,医学上称之为支气管肺癌,多数发生在支气管、细支气管。类型上分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌, 非小细胞肺癌80%以上,主要包括类型,鳞癌、腺癌和大细胞未分化癌,肺腺癌多是周围型的,往往肺部症状较少,有的患者出现了远处转移,肺部一点症状都没有,王大妈的情况可能就是这样。11. 像这样一发现就是肺癌中晚期,在临床上多么?临床上确诊的肺癌,70%以上都是中晚期的,也就是说,发现时已经有了纵隔淋巴结转移,或者有了远处转移。12. 有位信阳的观众打来电话询问,每年单位组织体检,做胸透能不能发现早期肺癌呢?胸透检查也可以发现早期的病变,但是他的清晰度不如胸片,最好做一个正位和一个恻位片,近两年提倡做低剂量的螺旋CT筛查,既降低了射线量,又提高了检出的阳性率。13. 肺癌有什么症状?肺癌的症状其他肺部良性疾病也会出现,不外乎咳嗽、咳痰、咯血或痰中带血、胸痛、胸闷,以及其他远处转移的症状。但肺癌的症状也有一些特点。比如说化妆患者的咳嗽为刺激性的干咳,连声咳嗽,迁延不愈超过半个月,或出现咯血、痰中带血、声音嘶哑。胸部疼痛痛,呼吸时加重,夜间影响睡眠,要引起高度重视,应及时到医院就诊。14. 哪些人群,是肺癌的高危人群呢?长期吸烟,尤其是男性年龄大于50岁者, 工作或生活环境中存在致癌因素者 , 肺部反复感染、肺结核,直系亲属有肺癌者等都是高危人群。15. 他们应该怎么做? 应该每年进行一次体检、筛查,如果是大量、长期吸烟的患者,每半年筛查一次主持人:观众朋友大家好。这里是河南电视台民生频道为您带来的大型生活服务节目——民生电视门诊。今天我们和观众聊聊肺癌的话题。如果电视机前的您有相关疑问都可以拨打热线电话0371(65740333),跟我们进行互动。另外,《民生电视门诊》网络视频点播现已开通,登陆河南电视医疗网,均可搜索到栏目的相关视频内容。肺癌如何治疗?16.如何治疗肺癌? 过去肺癌的治疗措施有三大法宝,手术治疗、放射治疗和化疗。近几年来,分子靶向药物的应用,某些类型的肺癌取得了较好的疗效。17. 那些患者适合手术治疗? 早期患者如1、2期患者,如果身体状况允许,没有医学上的禁忌症,首先考虑手术治疗,3期患者是否手术治疗,应该具体情况,具体分析。 14. 化疗有作用吗? 对于术后的患者,2、3期应该积极进行辅助化疗,可以明显降低肿瘤复发率,1期患者,如果肿块直径大于4cm,化疗也能使患者获益。晚期患者主要以化疗和放疗为主。只要规范治疗,化疗不但可以提高治愈率,延长患者的生存期,而且可以提高患者的生活质量。, 15. 这里有位手机尾号为7712的观众打来电话,听说化疗的副作用很大,有的给患者化疗死了,这是真的么? 这种情况在10年以前可能发生过,科技在发展,医学也在进步,这十几年来,针对性预防治疗化疗毒性反应的药物相继问世,化疗的毒性反应显著降低了。只要规范治疗,,严格掌握化疗的适应症,,化疗药物是很安全的。即使大剂量化疗干细胞移植,只要隔离措施,处理得当,死亡率也是很低的。16. 化疗为什么会出现白细胞下降吗?如何处理? 化疗药物是细胞毒药物化疗,主要杀灭分裂增殖活跃的癌细胞,俗话说枪打出头鸟,谁活跃,杀灭谁,干掉谁,化疗为什么出现脱发,那是因为我们的买能细胞增值活跃,骨髓细胞也如此,化疗药物可以杀伤骨髓造血细胞,出现白细胞、血小板下降。临床上可以注射利用生物工程技术生产的粒细胞集落刺激因子,专一刺激骨髓细胞造血,来升高白细胞。一般打上2到7支,白细胞就升上去了。也加以预防用药。 17. 如何帮助患者克服其他的副作用? 恶心呕吐也是化疗常见的毒性反应,也是因为胃肠道粘膜细胞增殖代谢活跃,这些细胞破坏后释放强烈的导致呕吐的物质5羟色胺3,临床上使用5羟色胺3受体拮抗剂加以预防,明显减轻了恶心的、呕吐的发生。 关于脱发我们可以采取冰帽或加压包扎的方法,减轻脱发。18. 现在有没有更好的办法治疗肺癌? 这几年分子靶向药物的问世,明显的提高了肺癌的疗效,临床上可以使用的靶向药物大致分为两类。一类是大分子的单克隆抗体,针对血管内皮生长因子的贝伐珠单抗,须与化疗药物合用,才可以提高疗效。另一类是小分子的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。易瑞沙和特罗凯,单独应用就可发挥很好的疗效。19. 这些药物与化疗药物之间有什么不同? 我打个比方,化疗药物就像战争中使用的常规武器,精确度不高,会伤及自身,副作用大,会出现白细胞、血小板降低,分子靶向药物就像现代战争中的高精尖武器,能够精确制导,准确打击癌细胞的靶点。副作用很小,小分子的激酶抑制剂主要的毒性反应是皮疹,座疮样皮疹,有的病人会出现腹泻。他的疗效与癌细胞的特定的基因突变有关,对于相应基因突变的患者疗效明显由于单独化疗,单独化疗的有效率只有30%左右,酪氨酸激酶抑制剂的有效率可达70%以上,单独化疗的中位生存期8~10个月,加上靶向药物,中位生存期30个月以上,一些患者生存期可超过5年。20. 这里有位焦作的观众有个疑问,他的爸爸60多岁,肺癌中晚期,住进医院后,一系列检查就花了一周的时间,为什么不抓紧治疗,而是全面检查呢?通过全面检查,可以对疾病进行准确的分型分期,已制定适合的治疗方案,合理安排手术、放疗、化疗的顺序,也可以通过检测一些指标,预测疗效,判断预后。21.最后请张主任给电视机前的观众作个总结。预防肺癌,是渗透在我们生活点点滴滴当中的。只要我们行动起来,改变不良的生活方式与习惯,远离烟草和危险致癌因素,就可以有效避免肺癌的侵扰。
一、抗癌食品:芦笋,香菇,胡萝卜;二、菜中之王:西兰花,卷心菜;三、餐桌上的降压药:芹菜;四、心血管的保护神:西红柿;五、益气养血添肤色:黑豆,莲藕;六、主食的最佳替代品:红薯;七、粗粮中的保健佳品:玉米;八、全方位的健康水果:猕猴桃,苹果,葡萄;九、秋季防病的小人参:白萝卜
这19种化学品已被联合国下属的国际癌症研究机构列为可能致癌物质,它们是: ——铅和含铅化合物,已知对脑细胞有毒; ——磷化铟,用于半导体产业,白鼠实验表明它会引发“相当高”的肺癌发病率; ——钴类碳化钨,用于制造硬质合金; ——二氧化钛,广泛用于化妆品。现阶段,就二氧化钛的纳米级颗粒能否穿透人体皮肤存在相互冲突的证据。吸入这一物质的啮齿动物可能长出肿瘤; ——焊接产生的烟和气体,可能包括锰和铁。先前一些研究表明,焊接工患癌几率较高; ——难熔的陶瓷纤维,产自熔化的氧化铝和硅石; ——柴油机排出的废气; ——黑烟末,即炭黑,用作墨水、颜料、炭笔以及上光剂等的原料。工人在生产过程中可能吸入微小颗粒; ——苯乙烯和氧化苯乙烯,由香烟、大麻和木材等燃烧时释放产生,用于生产聚苯乙烯和树脂等; ——环氧丙烷,用于生产塑料制品,可破坏人体脱氧核糖核酸; ——甲醛,用途非常广泛,如塑料工业、医药业等。35%至40%的甲醛水溶液称为福尔马林,具有防腐、消毒和漂白作用。研究表明,殡仪业从业者可能更容易患白血病等癌症; ——乙醛,广泛使用的溶剂,可通过呼吸道和皮肤进入人体; ——二氯甲烷,用于去油污、油漆以及气溶胶类产品的常见溶剂; ——三氯乙烯,用于金属除油的常见溶剂,属于最常见的地下水污染物; ——四氯乙烯,一种干洗制剂。研究表明它可诱发鼠类患癌; ——氯仿,常见于用氯消过毒的饮用水及空气中,部分食物中也含有氯仿,可能与膀胱癌有关联; ——多氯化联(二)苯,曾广泛使用,现为禁用品,能对空气、水和食物产生永久性污染,但尚不清楚对人体的致癌作用; ——邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP),广泛用于化妆品,可诱发鼠类患癌,但人体可能对它产生不同于鼠类的代谢过程; ——阿特拉津,一种除草剂。
《中华病理学杂志》 1997年01期加入收藏 获取最新B_(16)黑色素瘤肝转移癌小鼠模型的建立及其影响因素的观察张中冕 段芳龄 杨惠芳 虎建恩【摘要】:B16黑色素瘤肝转移癌小鼠模型的建立及其影响因素的观察张中冕段芳龄杨惠芳虎建恩一、材料与方法1.动物:C57BL/6纯系小鼠162,8~10周龄,体重20~25g。雌雄各半。2.瘤种:B16黑色素瘤,由C57BL/6纯系小鼠皮下传代维持。引自中国医科...【作者单位】: 河南医科大学消化疾病研究所【关键词】: 黑色素瘤 肝转移癌 影响因素 小鼠模型 胶原酶 透明质酸 胰蛋白 瘤结节 肿瘤组织 肿瘤细胞【基金】:国家自然科学基金【分类号】:R-332【正文快照】:B16黑色素瘤肝转移癌小鼠模型的建立及其影响因素的观察张中冕段芳龄杨惠芳虎建恩一、材料与方法1.动物:C57BL/6纯系小鼠162,8~10周龄,体重20~25g。雌雄各半。2.瘤种:B16黑色素瘤,由C57BL/6纯系小鼠皮下传代维持。引自中国医科院
患者:病情描述(发病时间、主要症状、就诊医院等):患者女,56岁主要症状:背疼,腰疼,关节疼。兰州大学第二医院1、做了胸腔镜和骨影像出了化疗,该怎么治疗比较好? 患者:大夫说是腺淋癌,建议我们化疗她是在右肺下叶的病,片子不在身边我们不想化疗,还有别的办法不、?癌细胞已经扩散至骨头内现在病人情况:能吃,能走动、看起来精神状态还可以,就是腰背疼,不是很疼 郑州大学二附院肿瘤科张中冕:根据讲的情况,临床分期4B 期,体力状态评分应在60分以上,不知吸烟与否?可进行肿瘤组织免疫组化检查TTF-1,CK5/6,P63以区分腺鳞癌成分,如果条件允许,可进行肿瘤组织或血液EGFR基因突变,如有敏感突变,可 先口服易瑞沙或特罗凯,如无突变,先用化疗,选用顺铂或卡铂联合吉西他滨或多西他赛,有条件可应用贝伐珠单抗。可同时应用唑来膦酸治疗骨转移,祝顺利康复!
1. 什么是体腔热灌注化疗? 体腔热灌注化疗是将化疗药物及所需的液体内,加入体腔热灌注机内,加热后持续、循环的灌入体腔或已经形成的空腔内,达到治疗肿瘤的目的。2. 听你这么讲,治疗的主要措施是加热,热疗能治疗癌症吗?说起来热疗,其实已经有很长的历史了。100多年前,临床医生就发现肿瘤患者发热后有肿瘤自然消退的现象,1866年Bush首先报道了一例面部肉瘤患者,在感染丹毒持续数日的高热后面部肿瘤消退,两年后肿瘤完全消失,患者存活。之后,Robdendury 报道166例肿瘤自然消退的患者中,有72例有过高热,并有热疗的历史。此后,便对肿瘤热疗进行了广泛的临床研究。经过一个多世纪的探索和不断改进,肿瘤热疗的效果明显提高。这一技术逐渐成熟。3热疗为什么能抗癌呢?肿瘤组织的血管增多、增粗,扭曲、杂乱,内皮细胞不连续,血流缓慢,又缺乏神经调节,散热较慢,局部加热后温度升高比正常组织高出5℃~10℃,肿瘤组织比正常组织对热的耐受性又差,42℃~43℃正常组织可以耐受7小时左右,而肿瘤组织1.5小时就会出现大面积的坏死。我们治疗上就是打时间差,既能杀死肿瘤细胞,又对正常组织不产生损害。研究发现热疗具有破坏细胞膜、线粒体膜,抑制DNA、RNA和蛋白质的合成,引起细胞凋亡,4. 现在的热疗及跟过去的有什么不一样?我们现在应用的BR-TRG-Ⅰ型体腔热灌注机是一种新型的设备,主要由控制系统、外循环系统、热交换器、内循环系统四部分构成.系统运用了先进的计算机技术,采用一种模糊自适应控制技术, 实现了电脑自动控制,以达到精确控温和控制流量的目的,并实现了实时测温,同时检测入水和出水温度,测温精度达±0.1℃,控温精度±0.2℃, 腹腔液体灌注速度精确到5%.大量患者应用显示,该设备加温、恒温和降温达到设计要求,性能稳定、安全可靠、操作便利,对工作环境无特殊要求,便于临床应用.该设备液体存储的袋内,安置了过滤膜,以有效的阻拦 癌细胞进入体内。5. 临床上如何操作,治疗肿瘤是一般采用多高的温度?治疗一次需要多长时间? 在腹部不同部位植入3~4根管子,按要求接上体腔热灌注机,将治疗温度调整到43℃~44℃,开始循环灌注治疗,保持液体温度42℃~43℃,每次治疗60分左右 。胸部肿瘤的治疗,只需植入两根管子就可以了。胸腔的治疗的温度一般比腹腔高出1℃~2℃,6. 单纯热疗可以吗? 是否需要联合其他措施? 单纯热疗就会取得很好的疗效,如果在灌注液中加入适合的化疗药物,两者会起到协同作用,因为热疗会增加细胞膜的通透性,更有利于化疗药物进入细胞内发挥作用。7. 体腔灌注热疗主要用于哪些疾病? 疗效如何? 主要用于腹腔、盆腔及胸部肿瘤的治疗,常见的肿瘤有胃癌、结直肠癌、胰腺癌、胆管癌、卵癌、肺癌等,尤其适用于腹膜、胸膜转移、腹腔和胸腔积液的患者。腹膜、胸膜转移结节小于3mm3. 胸腹水的控制率可达95% 以上。5年生存率提高15%,近几年来,欧洲报道,如果胃癌患者术后经治疗后,腹腔灌洗液癌细胞由阳性转为阴性,患者的生存率明显提高。7. 体腔灌注热疗有哪些不良反应?有没有痛苦?8.我院是我省开展肿瘤热疗最早的单位之一,是我省开展腹腔灌注射频热化疗时间最长的单位,长期以来进行了深入的探索,积累了丰富的临床经验,对于晚期胃癌、结直肠、胰腺癌、卵巢癌等常见肿瘤具有较高的有效率,可以明显降低上述肿瘤的术后复发率。
癌症细胞十大特征1. 自给自足生长信号(Self-Sufficiency in Growth Signals);2. 抗生长信号的不敏感(Insensitivity to Antigrowth Signals);3. 抵抗细胞死亡(Resisting Cell Death);4. 潜力无限的复制能力(Limitless Replicative Potential);5. 持续的血管生成(Sustained Angiogenesis);6. 组织浸润和转移(Tissue Invasion and Metastasis);7. 避免免疫摧毁(Avoiding Immune Destruction);8. 促进肿瘤的炎症(Tumor Promotion Inflammation); 9. 细胞能量异常(Deregulating Cellular Energetics);10.基因组不稳定和突变(Genome Instability and Mutation)
1. 对EGFR敏感突变的患者,易瑞沙、特罗凯可用于一线治疗晚期非小细胞肺癌。特罗凯被批准用于维持治疗。2.晚期非小细胞肺癌一线化疗后采用易瑞沙维持治疗,50%的EGFR敏感突变的患者生存期超过16.6个月,比传统治疗方法延长了一年左右。3..培美曲塞联合特罗凯明显延长了非鳞癌患者的无疾病进展时间和总生存时间。4.对特罗凯和易瑞沙耐药的患者试验性口服药物阿法替尼(afatinib)可将ⅢB期和Ⅳ期非小细胞肺癌患者的中位无进展生存期延长2倍。5.Crizotinib针对性治疗ALK融合基因型肺癌,在82例接受 治疗患者中,1年和2年生存率分别为77%和64%。在37例阳性患者中,1年和2年生存率分别为73%和33%,中位生存期延长到20个月。6. MET单抗(OAM4558g)联合厄洛替尼与安慰剂对比研究治疗晚期非小细胞肺癌,结果显示,MET受体阳性亚组,OAM4558g+厄洛替尼组患者的总生存期显著优于安慰剂+厄洛替尼组(12.6个月对3.8个月,P=0.002)。而在MET受体阴性亚组中,OAM4558g联合厄洛替尼反而对患者有害。
肺癌生物标志物与治疗新进展郑州大学第二附属医院 肿瘤科张中冕 目前, 含铂两联方案仍是治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的标准方案,然而其有效也只有20%~40%,术后辅助化疗患者5年生存率也仅提高5%左右。 如何提高化疗和靶向药物的疗效,是我们面临的重要问题。近几年来,一些生物标志物用于非小细胞肺癌的预后及疗效预测,具有一定的实用价值。 一、肿瘤组织生物标志物 1. 与化疗有关的标志物临床实践表明,仅1/3左右的NSCLC患者能从化疗中获益,而大部分患者处于“陪绑治疗”的情况。近几年研究发现一些生物标志物如ERCC-1、RRM-1、BRCA-1以及β-tubulin等对临床用药提供一定帮助,有可能实现“个体化”化疗。 1.1 切除修复交叉互补基因1(excision repair cross-complementary gene 1, ERCC-1) : 核苷酸切除修复是重要的DNA损伤修复途径,其中ERCC1是铂类药物所造成的DNA损伤的重要修复因子之一。该基因的低表达会减弱对铂类所致DNA损伤的修复,从而扩大了铂类的抗肿瘤效果。2006年Olaussen等在《新英格兰医学杂志》上发表的一项研究结果[1],对术后辅助治疗临床试验IALT中761例肺癌手术标本的ERCC1蛋白表达进行检测,发现ERCC1阴性的患者,辅助化疗组的中位生存时间(OS)比单纯手术组增加了14个月(56mo VS 42 mo, P=0.002)。ERCC1阳性患者辅助化疗组和单纯手术组OS无显著性差异 (50 moVS 55 mo, P=0.40),未能从辅助化疗中获益,从中也可以看出,早期NSCLC患者ERCC1阳性者预后较好。2007年Cobo等[2]在JCO上发表了前瞻性的Ⅲ期随机研究,采用RT-PCR的方法对444例IV期NSCLC患者进行分组,按1:2随机入组,对照组用多西他赛/顺铂方案,试验组根据ERCC1 mRNA表达用药,低表达者用多西他赛/顺铂方案,高表达者用多西他赛/吉西他滨方案,结果显示,对照组客观缓解率为39.3%,试验组为51.2%,统计学上有显著性差异(P=0.02),但两组患者PFS和OS均无差异,表明多西他赛和顺铂方案仅能提高 ERCC1mRNA低表达患者的有效率。 1.2 核苷酸还原酶调节因子1(Ribonuclease ReductaseModulator 1,RRM-1): 基础研究显示RRM是核昔酸还原酶中仅有的影响吉西他滨疗效的成分。Rosell等[3]检测了100例经吉西他滨治疗的晚期NSCLC组织标本的RRM mRNA水平,发现低表达者的中位生存期较高表达者延长了10.1个月。Souglakos等[4]分析了以多西他赛/吉西他滨作为一线化疗的42例晚期肺癌患者的RRM mRNA水平,结果显示RRM1和RRM2同时低表达组的TTP和OS均明显延长。2009年韩国的一项研究显示RRM1增强子等位基因RR37AC-RR524CT组的患者对吉西他滨的缓解率最高(P=0.039)。提示对RRM基因多态性的分析可能为指导化疗提供帮助。 1.3 乳腺癌易感蛋白1型(Brest cancer type 1 susceptibility protein, BRCA-1): BRCA1也是DNA损伤修复基因之一,其基因突变可能预示着对以DNA为靶点的化疗药敏感,而其高表达则可能提示对这些药物耐药。Taron[5]首次在肺癌中进行了报道,分析了55例术前接受GP方案新辅助化疗的NSCLC组织中BRCA1mRNA的表达情况,低、中表达者较高表达者死亡风险明显下降。2010年第2界欧洲肺癌大会上,西班牙Taron报告了一项II期临床研究,对BRCA1RNA低表达者给予吉西他滨/顺铂方案治疗,对中表达者给予多西他赛/顺铂方案治疗,对高表达者给予多西他赛单药化疗,结果显示,所有患者的无病生存期和OS分别为22个月和43个月,三组之间无显著性差异。提示低表达者才可能从顺铂中获益,而高表达者可能对抗微管类药物敏感。 1.4胸苷酸合成酶(Thymidylate synthetase, TS):TS是培美曲赛和氟尿嘧啶类药物作用的靶点,其活性的高低可能会影响该类药物的疗效。基础研究显示肿瘤细胞株TS的表达水平在肺腺癌中最低、鳞癌次之,而小细胞肺癌最高。Ceppi等[6]分析了56例NSCLC标本中TS的表达与肿瘤病理类型的关系,发现腺癌中TS的表达明显低于其在鳞癌中的表达。含培美曲塞方案一线、二线和维持治疗NSCLC的三项III期临床研究(JMDB、JMEI 、JMEN)均显示培美曲塞对腺癌的作用优于非腺癌,据此推测可能与腺癌中TS的低表达有关。在2009年世界肺癌大会(WCLC)上Scagliotti等人发表了一项汇总分析,以Cox模型检验了病理类型对上述三项研究中含培美曲塞方案疗效的影响,证实病理类型对各阶段应用的含培美曲塞方案疗效具有预测作用,非鳞癌患者接受培美曲塞的疗效均显著优于对照方案,研究者认为培美曲塞在非鳞癌患者的各线治疗中体现出一致性的优势,可作为此类患者优先选择化疗的依据。2010年ASCO年会上,Gandara等报道了一项研究,共检测了920例肺腺癌和392例肺鳞癌患者TS蛋白表达,结果显示,前者TS水平明显低于后者(2.5 VS 4.31,P<0.001),进一步提示组织学类型不同而造成疗效差异的内在因素。 1.5 β微管蛋白(β-tubulin): β-tubulin是紫杉类药物的低亲和力结合位点。基础研究发现β-tubulin 的高表达或基因突变与抗微管类药物的耐药相关。Seve等[7]对47例接受紫杉醇的晚期NSCLC进行了β-tubulin III检测,发现低表达者有效率明显高于高表达者(61.9% vs. 12.5%),低表达组PFS和OS也同样较高表达组延长。Azuma等[8]用免疫组化的方法检测了45例复发NSCLC接受紫杉醇/卡铂化疗的ERCC1和β-tubulin III表达情况,发现二者的低表达均与高的有效率和PFS延长相关,而且双阴性患者从化疗中获益更大。在2009年世界肺癌大会上,Reiman等对4项研究的患者标本进行免疫组化检测,多变量分析显示,β-tubulin表达仅与腺癌显著相关(P<0.001),表达阳性患者的OS(HR=1.28,P=0.001)和PFS(HR=1.30,P=0.008)较短。亚组分析显示β-tubulin是显著的预后标志物(OS,HR=1.43,P=0.02;DFS,HR=1.57,P=0.001)。IFCT-0002研究显示,早期手术切除的β-tubulin表达阳性患者PFS较短(单变量分析 P=0.014,多变量分析 P=0.020),表达阳性的患者不能从术后化疗中受益。Seve等[9]分析了JBR.10试验中140例术后接受NP方案辅助化疗的患者,发现β-tubulinIII高表达组的PFS和OS长于低表达组(未达统计学差异)。这项结果与紫杉醇相关的研究不一致,反映了该指标对于长春瑞滨疗效的预测作用并不明朗。 1.6 K-RAS: 早在2006年Winton等检测了JBR10研究中的组织标本,发现RAS 基因突变率为24%(93%检测),RAS基因突变的病人不能从长春瑞滨/顺铂方案辅助化疗中获益(HR 0.96, P=0.8865)。2010年ASCO年会上,Capelletti等对CALGB9633试验中接受紫杉醇/卡铂辅助化疗患者的组织标本K- RAS基因进行了检测,发现肿瘤直径大于4cm的IB期患者K-RAS基因突变,不能从辅助化疗中获益。 2. 与分子靶向药物有关的标志物 2.1 EGFR基因突变、扩增和蛋白表达: 2004年发表在《科学》和《新英格兰医学杂志》上的两项研究显示,EGFR基因突变(18至21外显子区,尤其是19外显子缺失和21外显子L858R突变)与EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的疗效密切相关,吉非替尼对EGFR基因敏感突变的患者有明显的疗效[10,11]。而2005年Cappuzzo等[12]研究显示 EGFR基因扩增可以预测TKI疗效,BR.21的研究结果也显示EGFR扩增能有效预测TKI疗效。 二者哪一个能更好的预测疗效?随后的多项大型临床研究显示,无论对于东方人或西方人,EGFR基因突变的预测价值更大。2008年ESMO年会上,Mok报告了一项是来自东亚的IPASS研究[13],该研究将非吸烟或轻度吸烟的腺癌患者随机分为吉非替尼或紫杉醇/卡铂组进行一线治疗,共入组1217例患者,结果显示吉非替尼组的进展风险较化疗组下降26%(P<0.0001),亚组分析显示吉非替尼组EGFR突变者的有效率高达71.2%,而野生型患者有效率只有1.1%,EGFR突变者PFS也明显优于化疗组(HR=0.48,P<0.0001)。另一项来自西班牙肺癌研究组(SLCG) [14]在2507例晚期肺癌患者的肿瘤组织标本中,共检测出了358例EGFR敏感突变(19或21外显子突变)患者,应用厄罗替尼治疗,其中接受一线治疗者112例,二线治疗者104例,结果显示客观缓解率为70.6%,PFS和OS分别达到了14个月和27个月,该研究证实EGFR突变对西方肺癌患者生存期同样具有较好的预测作用。EGFR突变检测比较繁琐,如何简化其过程,是目前面临的一个突出问题。在第13界世界肺癌大会上,Hirsch等介绍了应用抗EGFR19或21外显子突变的特异性抗体检测肺癌患者基因突变的情况。通过免疫组化检测340例肺癌组织中突变的EGFR蛋白表达情况,再用基因测序法进行验证,其特异性高达99%,敏感性高达92%。此结果令人振奋,但仍须在大规模的人群中进行验证。 对于EGFR-TKI治疗有效的NSCLC患者,多数在6-10个月后出现继发性耐药,目前研究较多的与之相关的基因包括T790M突变和c-MET基因扩增。2002年Kobayashi等[15]在一例吉非替尼完全缓解后2年复发患者中检测出EGFR外显子20区基因突变,即T790M突变,导致EGFR结构发生变化,使EGFR-TKI与其结合受阻。此后研究发现这种突变多数发生在EGFR19外显子缺失的患者,其发生率占继发耐药病例的50%左右。2007年Engelman等[16]首次在细胞系中发现MET扩增引起ERBB3信号转活化是吉非替尼抵抗的重要原因,其在TKI耐药者中的发生率为20%左右。 肿瘤组织中EGFR免疫组化是最早用于临床预测的,基础研究显示EGFR蛋白过表达与患者的生存期短相关。但众多的研究显示其与TKI的疗效相关性并不密切。目前多不认为其可以预测TKI疗效。抗EGFR单克隆抗体对于晚期的结直肠癌患者有一定的疗效,对于EGFR IHC阳性的晚期NSCLC患者是否有一定作用?一项Ⅲ期临床试验FLEX首次证实化疗联合单抗优于单独化疗的(2009, Lancet),在该项研究中,1125例IHC阳性的晚期NSCLC患者按1:1随机分为西妥昔单抗/化疗组(n=557)和单独化疗组(n=568),两组的PFS均为4.8个月,但联合组的OS比化疗组延长了1.2个月(P=0.044)。另外,还观察到第1个周期出现皮疹的患者疗效较好,K-RAS突变与西妥昔单抗的疗效无关。 2.2 K-RAS基因突变Linardou等进行了一项关于RAS突变与EGFR-TKI反应的meta分析,从252篇检索文献中筛选出17篇可评价研究,累计病例1008例,结果显示K-RAS基因突变与TKI低反应性明显相关(特异性94%)。这一研究提示K-RAS基因突变可能与TKI原发耐药有关。2009年在第13界肺癌大会上,美国的Junichi报告了K-RAS基因突变、扩增和K-RAS的生物学活性与临床疗效的关系。通过检测83株细胞系和333例肺腺癌K-RAS基因突变、拷贝数扩增和K-RAS的生物学活性,发现15%的患者仅有K-RAS基因突变,5%同时有基因突变和拷贝数扩增,5%仅有拷贝数扩增,其余75%既没有基因突变也没有基因扩增。基因突变或基因扩增的患者K-RAS蛋白活性明显增强,其中基因扩增越多的患者K-RAS蛋白活性越高,基因突变同时伴有基因扩增的患者K-RAS蛋白活性最强。基因突变伴有基因扩增的患者临床预后最差。该研究表明K-RAS突变患者也有异质性,这种异质性可能对EGFR-TKI的疗效有影响。2010年ASCO年会上,Johnson等报告了1994年2009年间,斯隆-凯瑟琳纪念癌症中心治疗的肺腺癌患者K-RAS、EGFR基因突变和生存的关系,共入选了ⅢB/IV期1081例患者,其中女性638例,不吸烟者354例,,进行多变量分析发现,K-RAS 基因突变患者的生存期比EGFR基因突变和EGFR/KAS野生型患者的生存期都短,三组患者的OS分别为15个月、37个月和23个月。2.3 EML4-ALK融合基因:2007年开始报道该融合基。在一般的NSCLC人群中,EML4-ALK阳性率很低,约为3%~7%左右。其临床特征为:多见于非吸烟的年轻人群,男性比例较高,绝大多数为腺癌,其中大部分为印戒细胞亚型。在有肿瘤转移的患者中,EML4-ALK阳性与EGFR-TKI耐药相关。在2010年ASCO年会上,韩国Bang也报告了Ⅰ期临床试验,采用ALK激酶抑制剂crozotinib(PF02341066)治疗82例ALK融合阳性患者,在50例可评价患者中RR达64%,疾病控制率为90%,中位治疗时间已超过25.5周,中位PFS尚未达到。主要不良反应是胃肠道反应。该试验虽然只是I期试验,却得到了高度评价,被认为是一个对合适患者使用合适药物的典范。 二、血清肿瘤标志物一部分NSCLC患者血清肿瘤标志物可出现不同程度的升高,常见的标志物有:细胞角蛋白19(CYFRA21-1),癌胚抗原(CEA),糖链抗原Ca125、CA19-9、CA153、CA242,神经元特异性烯醇化酶(NSE)、胃泌素释放肽前体(pro-GRP)、AFP, PSA, free-PSA,,β-HCG及HGH。其阳性率大约为:CYFRA21-160%,CEA 52% , CA 125 58%, CA19-9 35%, NSE 28%。在肺鳞癌中,CYFRA21-1阳性率最高,约60%~80%, 在腺癌患者中,CEA阳性率最高,在小细胞肺癌中NSE阳性率最高。肺癌不同分期组间阳性率也存在显著性差异,以Ⅳ期肺癌组阳性率最高。上述标志物联合检测对肺癌的诊断、复发及疗效判断,可提供一定帮助。 参 考 文 献[1] Olaussen KA, Dunant A, Fouret P, et al.DNA repair by ERCC1 innon-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy. N Engl JMed. 2006;355:983-91.[2] Cobo M, IslaD, Massuti B,et al. Customizing cisplatin based onquantitative excision repair cross-complementing 1 mRNA expression: a phase IIItrial in non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2007;25:2747-54.[3] Rosell R, Danenberg KD, Alberola V,etal. Ribonucleotide reductase messenger RNA expression and survival ingemcitabine/cisplatin-treated advanced non-small cell lung cancer patients.Clin Cancer Res. 2004; 10:1318-25.[4] Souglakos J, Boukovinas I, Taron M, etal. Ribonucleotide reductase subunits M1 and M2 mRNA expression levels andclinical outcome of lung adenocarcinoma patients treated withdocetaxel/gemcitabine. Br J Cancer. 2008; 98(10):1710-5.[5] TaronM, Rosell R, Felip E, et al. BRCA1 mRNA expressionlevels as an indicator of chemoresistance in lung cancer. Hum Mol Genet, 2004,13: 2443-9.][6] Ceppi P, Volante M, Saviozzi S, etal.Squamous cell carcinoma of the lung compared with other histotypes showshigher messenger RNA and protein levels for thymidylate synthase. Cancer. 2006Oct 1; 107(7):1589-96.[7] Sève P, Mackey J, Isaac S, et al. ClassIII beta-tubulin expression in tumor cells predicts response and outcome inpatients with non-small cell lung cancer receiving paclitaxel. Mol Cancer Ther.2005;4:2001-7.[8] Azuma K,Sasada T, Kawahara A,et al. Expression of ERCC1 andclass III beta-tubulin in non-small cell lung cancer patients treated withcarboplatin and paclitaxel. LungCancer. 2009;64(3):326-33.[9] Sève P, LaiR, Ding K,et al. Class III beta-tubulin expression andbenefit from adjuvant cisplatin/vinorelbine chemotherapy in operable non-smallcell lung cancer: analysis of NCIC JBR.10. Clin Cancer Res. 2007; 13:994-9.[10] Paez JG, Janne PA, Lee JC, et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response togefitinib therapy. Science; 304: 1497-1500.[11] Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al.Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlyingresponsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med. 2004;350: 2129-39.[12] Cappuzzo F,Hirsch FR,Rossi E,etal.Epidermal growth factor receptor gene and protein and Gefitinib sensitivityin non-small-cell lung cancer.J Natl Cancer Inst,2005;97:643-55.[13] Mok T, Wu YL,Thongprasert S,et al.Phase Ⅲ, randomized,open-label first-line study of Gefitinib(G) vscarboplatin /Paclitaxel(C/P)inclinically selected patients(PTS)with advanced non-small cell lungcancer(NSCLC)(IPASS). Annals of Oncology, 2008; 19(Suppl 8): LBA 2.[14] B. Massuti,T. Morán, R. Porta,er al.Multicenter prospective trial of customized erlotinibfor advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (p) with epidermalgrowth factor receptor (EGFR) mutations: Final results of the Spanish LungCancer Group (SLCG) trial. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 8023).[15]Kobayashi S, Boggon TJ, Dayaram T,et al. EGFR mutation and resistance ofnon-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med. 2005; 352:786-92.[16] Engelman JA, Zejnullahu K, MitsudomiT,et al. MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer byactivating ERBB3 signaling. Science. 2007; 316:1039-43.
患者:病情描述(发病时间、主要症状、就诊医院等): 女,66岁,2008年底因外伤发现包块,2009年复查包块没有变化,经医院专家会诊怀疑是结核球,2011年7月开始咳嗽,X片初期说是肺炎,输液7天后再照片未见效,CT发现包块变大,胸腔积液,转入省医院进一步诊断为“肺腺癌晚期”但骨头未转移! 还未治疗,医院建议化疗! 想了解化疗还有效果吗?如果效果好的话能活多久?效果不好又是怎样的结果?郑州大学二附院肿瘤科张中冕: 这位病友在当地医院初步诊断为肺腺癌,是进行肿块穿刺病理检查确诊的?还是胸水中查到了癌细胞?胸水是渗出液?还是漏出液?是否为血性? 病友是否吸烟?是否进行了EGFR基因突变检测?如果胸水中查到了癌细胞,临床分期至少是4A期,只能进行化疗(体力状况允许),如果查到EGFR 基因敏感突变,也可以先用分子靶向药物易瑞沙或特罗凯治疗。治疗前应进行胸腹部增强CT、头部MRI及ECT骨扫描等检查,明确临床分期。至于化疗效果如何?可检测ERCC1,RRM1,BRCA,加以判断,一般中位生存期10~12个月左右,如果EGFR基因敏感突变,生存期会明显延长,也有个别患者生存期超过5年。祝病友顺利康复!